Homocysteina jako ważny marker diagnostyczny

Data: Kategorie: Homocysteina

Czym jest homocysteina?

Homocysteina jest aminokwasem siarkowym powstającym w wyniku wewnątrzkomórkowej przemiany metioniny. Jej podwyższone stężenie uznawane jest za istotny, niezależny czynnik ryzyka chorób układu krążenia, zaburzeń płodności,  chorób nerek oraz neurodegeneracyjnych. Monitorowanie stężenia homocysteiny w surowicy powinno odgrywać ważną rolę w pierwotnej jak i we wtórnej profilaktyce zaburzeń wyżej wymienionych układów/organów  (7, 12).

 

 

Fizjologicznie w surowicy zdrowego człowieka znajdujemy niewielką ilość homocysteiny. Występuje tu w trzech frakcjach: związanej z białkami osocza (>80%), zredukowanej (1-2% całkowitej) oraz utlenionych równoważników (homocystyna, dwusiarczek homocysteiny z cysteiną) – 10-20%.
W populacji ogólnej u około 95% badanych osób stężenie homocysteiny znajduje się w przedziale od 10 do 15 mmol/l (w osoczu) lub od 13 do 18 mmol/l (w surowicy krwi). Zaburzenia metabolizmu homocysteiny skutkują nadmiernym wydzielaniem tego aminokwasu z komórek do krwi(13).

 

W 2007 roku kardiolog Wiesław Supiński w badaniach własnych wykazał, że stężenie homocysteiny w surowicy krwi u osób ze zdiagnozowaną niewydolnością serca nieznacznie przekracza szeroko pojmowany zakres norm.  U osób zdrowych w grupie kontrolnej wynosiło ono średnio 12,94 [µmol/l], a u chorych z niewydolnością serca 14,52 [µmol/l]. Różnica ta była znamienna statystycznie (p < 0.05)  (14).

 

W jakich przypadkach konieczne jest oznaczanie homocysteiny we krwi?

Poziom homocysteiny we krwi powinni zbadać przede wszystkim osoby zmagające się  z następującymi chorobami przewlekłymi:
– z cukrzycą typu 2

– mający zaburzenia krzepnięcia krwi

– z nadciśnieniem tętniczym

– z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zakrzepica żylna oraz niedokrwienna choroba serca)

– z chorobami nerek

– z niedoborami witamin z grupy B lub kwasu foliowego

– mutacją genu MTHFR [która w Polsce dotyczy około 20 – 50% mieszkańców].

U osób, u których wcześniej nie zdiagnozowano żadnej z powyższych jednostek chorobowych hiprerhomocysteinemia (def. stężenie aminokwasu homocysteiny w osoczu przekraczające 95 centyl wartości dla danej populacji) będzie ważnym sygnałem do rozszerzenia diagnostyki (7).

Wpływ homocysteiny na kondycję naczyń krwionośnych i układ sercowo-naczyniowy

W cząsteczce homocysteiny występuje wysoce reaktywna grupa tiolowa, która bardzo łatwo modyfikuje białka osocza krwi m.in. albuminę oraz hemoglobinę [10]. Skutkiem tego procesu jest zmiana struktury i tym samym upośledzenie funkcji tych ważnych biologicznie białek (7). Poznano dwa mechanizmy modyfikacji; pierwszy to proces S-homocysteinylacji,  gdzie w wyniku reakcji homocysteiny z grupami tiolowymi białek powstają związki dwusiarczkowe.  Z kolei w reakcji homocysteiny  z grupami aminowymi białek następuje proces N-homocysteinylację, który ma charakter naprawczy i zachodzi tylko przy wysokich stężeniach homocysteiny w komórce (tworzy ona wówczas formę cykliczną – tiolakton homocysteiny). N-homocysteinylacja apolipoproteiny B-100 (białka strukturalnego potencjalnie miażdżycorodnej frakcji lipoprotein o małej gęstości tzw. LDL, ang. low density lipoproteins) skutkuje wzrostem ilości wolnych, a zarazem wysoce reaktywnych grup -SH. Proces ten sprzyja agregacji cząsteczek apolipoproteiny B-100. Zagregowane w wyniku
N-homocysteinylacji LDL wykazują silne działanie miażdżycorodne (8).

W trakcie procesu N-homocysteinylacji ponadto powstają reaktywne formy tlenu, które mogą dodatkowo uszkadzać białka i rozpoczynać kaskadę stanu zapalnego. Te zmiany dotyczą głównie komórek śródbłonka. Skutkuje to znacząco zwiększoną śmiertelnością z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych w grupie chorych z zespołem metabolicznym (wykazujących podwyższony poziom glukozy we krwi, hiperlipidemię, hiperinsulinemię, insulinooporność,  zespół policystycznych jajników i/lub nadciśnienie tętnicze), stanem przed cukrzycowym oraz cukrzycą typu 2. W tych grupach pacjentów hiperhomocysteinemia znacznie zwiększa śmiertelność z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych (7).

Homocysteinę zaliczamy również do czynników prozakrzepowych, gdyż wywołuje zmiany  w ścianach naczyń tętniczych, które generują zaburzenia przepływu krwi. Wzrost jej stężenia w osoczu krwi jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi zarówno zakrzepicy naczyń żylnych jak i tętniczych (7).

Prof. Naruszewicz uważa, iż hiperhomocysteinemia jest raczej markerem ryzyka progresji miażdżycy niż czynnikiem przyczynowo-skutkowym jej wystąpienia (1). W wyniku uszkodzenia tkanek, co w następstwie skutkuje ich niedotlenieniem, wydzielanie homocysteiny
z komórek do osocza jest zwiększone. Stan ten może utrzymywać się przez dłuższy okres. Potwierdzają to badania gdzie stwierdzono występowanie hiperhomocysteinemii w niewydolności nerek, nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca, niedoczynności tarczycy tj.
w stanach kiedy dochodzi do uszkodzeń wyżej wymienionych narządów (2-3). Także jeśli nie usunie się podstawowych przyczyn wywołujących wymienione schorzenia ciężko jest oczekiwać w pełni udokumentowanych klinicznie badań, które jednoznacznie stwierdzą,
iż obniżenie stężenia homocysteiny ściśle koreluje z zahamowaniem procesu progresji miażdżycy (1).

Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi może również skutkować modyfikacją białek w procesie zwanym homocysteilacją.
Tej przemianie podlega m.in. fibrynogen, co może zakłócać prawidłowe działanie układu fibrynolizy (1). Według Undas i wsp. (5) zmieniona
struktura włókien fibryny prowadzi do wzrostu oporności fibrynolitycznej co zwiększa ryzyko występowania chorób naczyniowych (5). Tiolakton homocysteiny, wiąże się z lizyną w fibrynogenie co powoduje zmianę struktury konformacyjnej cząsteczki, powodując
wytworzenie gęstej sieci fibryny, która utrudnia lizę zakrzepu (1).

Na świecie od dawna wskazuje się na udział depresji jako ważnego czynnika nasilającego umieralność z powodu chorób serca. Jedną
z przyczyn występowania tej choroby może być również niskie stężenie kwasu foliowego w osoczu, a przez to towarzysząca hipercholesterolemia (1). Już w japońskich badaniach z przed dekady  wykazano silną korelację pomiędzy występowaniem symptomów depresji, a podwyższonym stężeniem homocysteiny – w tym szczególnie u mężczyzn (6).

Hiperhomocysteinemia jako ważny czynnik ryzyka udaru mózgu

Udary mózgu to trzecia co do częstości przyczyna śmierci lub kalectwa osób dorosłych.  Z badań epidemiologicznych wynika, że Polsce umieralność z tego powodu jest jedną z najwyższych w Europie.  W naszym kraju liczba zgonów z powodu udaru mózgu wynosi około 60%, a tymczasem w Europie Zachodniej oraz w Stanach Zjednoczonych — 30% [16]. Odsetek osób będących inwalidami po przebytym udarze mózgu w Polsce jest również stosunkowo wysoki — wynosi 70% w porównaniu do 50% w Europie Zachodniej (16).

 

Rolę hiperhomocysteinemii w patogenezie chorób naczyniowych, w piśmiennictwie oraz w literaturze medycznej zauważono około 40 lat temu (15).

Homocysteina odgrywa istotną rolę jako czynnik wywołujący procesy miażdżycowe. Jej właściwości cytototoksyczne powodują uszkodzenie komórek śródbłonka, przez co prowadzą do nasilenia degradacji elastyny w błonie wewnętrznej, co przyspiesza procesy włóknienia i kalcyfikacji naczyń. Hiperhomocyteinemia (def. stężenie aminokwasu homocysteiny w osoczu przekraczające 95 centyl wartości dla danej populacji)  modyfikowuje  aktywność lipoproteiny LDL jak też powoduje uwolnienie się apolipoproteiny z cząstek lipoproteiny, czego efektem jest nasilenie procesów zakrzepowych oraz przyspieszenie procesów miażdżycowych poprzez uszkodzenie ścian naczyń (15).

Z wyniku licznych badań wiemy o znamiennym statystycznie wzroście stężenia homocysteiny u chorych z udarem mózgu (> 14 umol/l). Częstość hiperhomocysteinemii u pacjentów z udarem mózgu określa się na 19–42%. Tan i wsp. (17) prowadził badania u chorych w młodym wieku z udarem mózgu w porównaniu z grupą kontrolną (p = 0,004). Nie potwierdził w nich wpływu czynnika genetycznego na wystąpienie hiperhomocysteinemii, pomimo tego, że wyższe stężenia homocysteiny stwierdzano u chorych z mutacją TT genu MTHFR niż w grupie kontrolnej (17).

Jednocześnie metaanaliza badań prospektywnych wykazała, iż u osób zdrowych zwiększone stężenie homocysteiny jest co najwyżej umiarkowanym, niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jak też udaru mózgu. Podwyższone stężenie homocysteiny można obniżać poprzez suplementację witamin z grupy B jak też kwasu foliowego (18). Propozycję takiego leczenia według Fallest-Strobl i wsp.(19) przedstawiono na grafcie nr 1. Autorzy zasugerowali, iż leczenie dawką 200 mg kwasu foliowego na dobę powinno zmniejszyć stężenie homocysteiny już w okresie około 4 tygodni i całkowicie go wyrównać po około 8 tygodniach podawania. U osób ze szczególnie wysokimi stężeniami homocysteiny oraz u chorych z grupy wysokiego ryzyka (z zaburzeniami genetycznymi) dawki kwasu foliowego powinno się zwiększać, czasem nawet do 2, a nawet 5 mg/dobę. Jednocześnie należy podawać witaminy B12 i B6 (15, 19).


Graft nr 1. Propozycja leczenia wg. leczenia według Fallest-Strobl i wsp.

Wyniki większości badań jednoznacznie wskazują na suplementację kwasem foliowym jako na efektywną w redukcji ryzyka udaru mózgu – obniża je średnio o 18% w prewencji pierwotnej (4).

Autor: mgr Aneta Durka

Bibliografia:

  1. Naruszewicz M. „Homocysteina jako rezydualny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego” [w:] Kardiologia Polska 2010; 68: 3, 283-284
  2. Naruszewicz M, Klinke M, Dziewanowski K, et al. Homocysteine, fibrinogen, and lipoprotein(a) levels are simultaneously reduced in patients with chronic renal failure treated with folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin. [w:] Metabolism 2001, 50: 131-4.
  3. Naruszewicz M, Jankowska AE, Zymlinski R, et al. „Hyperhomocysteinemia in patients with symptomatic chronic heart failure: Prevalence and prognostic importance-pilot study.” [w:]
    Atherosclerosis 2007; 194: 408-14.
  4. Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. “Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis” [w:] Lancet 2007; 369: 1876-82
  5. Undas A, Brozek J, Jankowski M, et al. „Plasma homocysteine affects fibrin clot permeability and resistance to lysis in human subjects” [w:] Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1397-1404
  6. Nanri A, Mizoue T, Matsushita Y, et al. Serum folate and homocysteine and depressive symptoms among Japanese men and women. Eur J Clin Nutr 2010; 64: 289-296
  7. Kraczkowska S., Suchocka Z., Pachecki J., „PODWYŻSZONE STĘŻENIE HOMOCYSTEINY WE KRWIJAKO WSKAŹNIK ZAGROŻENIA ZDROWIA” [w:] Wydz. Farm. AMW, 2005, 3, 19-24
    http://www.biuletynfarmacji.wum.edu.pl/0503Kraczkowska/0Kraczkowska.pdf
  8. Kurzawińska G. i wsp. „Genetycznie uwarunkowane zmiany w aktywności reduktazy 5,10-metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR) a występowanie poronień nawracajàcych” Ginekol Pol. 2009, 80, 762-767
  9. Jakubowski H. “Protein N-homocysteinylation: implications foratherosclerosis”, Biomed Pharmacother, 2001, 55, 443-447.
  10. Idzior-Waluś B. i Cieślik G. „Przewlekłe powikłania cukrzycya homocysteina” [w:] Przegląd Lekarski 2000/57/12 , 732-735
  11. Hoogeveen E.K., Kostense PJ., Jakobs C et al. :Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes. 5 year follow-up of the Hoorn Study” [w:] Circulation 2000, 101, 150.
  12. Wichlińska-Lipka M. i Nyka W. „Rola homocysteiny w patogenezie chorób układu nerwowego” [w:] Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 3, 223–228
  13. Aksamit D. „Zachowanie się stężenia homocysteiny w surowicy u pacjentów po przeszczepieniu nerki” rozprawa doktorska, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Wydział Lekarski, Kraków 2005
  14. Jewsiewicka i wsp. „Ocena stężenia homocysteiny u chorych z niewydolnością serca” [w:] FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 48-58
  15. Banecka-Majkutewicz Z. i wsp. „Hiperhomocysteinemia — ważny czynnik ryzyka udaru mózgu” [w:] Udar Mózgu 2005, tom 7, nr 2, 61 – 64
  16. Ryglewicz D.: Czynniki ryzyka w udarach mózgu. Postępy Psychiatrii i Neurologii 1994, 5, 33–40.
  17. Choon-Kiat Tan N., Venketasubramanian N., Mei-Saw S., Tjoei–Lian Tjia H.: Hyperhomocysteinemia and risk of ischemic stroke among young Asian adults. Stroke 2002, 33
  18. Naruszewicz M.: Czy homocysteina zostanie cholesterolem XXI wieku? JAMA (wyd. pol.) 2003, 5, 11–12, 572–573.
  19. Fallest-Strobl P., Koch D.D., Stein J.H. i wsp.: Homocysteine: a new risk factor for atherosclerosis. AFP 1997, 56, 6, 1551–1560.

 

 

 

Dodaj swój komentarz