Rola przeciwciał IgG, IgA i IgG4 w powstawaniu alergii na pokarmy

Czy jest zasadność wykonywania oznaczenia przeciwciał IgA czy IgG4, diagnozując opóźnioną reakcję nadwrażliwości pokarmowej, zwaną potocznie nietolerancją pokarmową? Poznaj cechy przeciwciał IgG, IgA, IgG4 oraz ich związek z występowaniem „nietolerancji” pokarmowej, aby pomóc sobie i pacjentowi w wyborze odpowiedniego testu diagnostycznego.

Wybierając odpowiedni test diagnozujący nadwrażliwość pokarmową związaną z pokarmowo-swoistymi przeciwciałami IgG (zwanej powszechnie „nietolerancją pokarmową”), warto poznać charakterystykę oznaczanych przeciwciał, a także zdobyć kilka podstawowych informacji na temat innych przeciwciał (IgG4 i IgA), które oznaczane są w innych panelach pokarmowych dostępnych na rynku.

Poniżej artykuł, który został opublikowany na łamach czasopisma dla specjalistów żywienia Food Forum. Wyjaśnia on różnice między przeciwciałami IgG oraz IgA i IgG4 oraz zasadność ich wykonywania w diagnostyce alergii pokarmowej IgE-niezależnej.

Historia alergii pokarmowych

Historia alergii pokarmowych sięga czasów najdawniejszych i zaczyna się już tysiące lat przed naszą erą.

Znany cytat z poematu rzymskiego poety i filozofa Lukrecjusza: „Co dla jednego pokarmem, jest trucizną dla drugiego” w trafny sposób określa, czym są alergie pokarmowe dla człowieka [1].

Jednak prawdziwe zainteresowanie świata medycznego tym zjawiskiem rozpoczęło się dopiero w latach 30. XX w., kiedy eksperyment przeprowadzony przez Prausnitz wykazał immunologiczne podłoże alergii [2]. Od tego momentu liczba publikacji dotyczących zjawiska alergii znacznie wzrosła, a krokiem milowym okazało się odkrycie w 1967 r. reagin – białek odpornościowych, które zostały później nazwane przeciwciałami klasy E (IgE) [3]. Reakcje te są dzisiaj określane jako natychmiastowe alergie IgE-zależne i stanowią ok. 50% wszystkich reakcji alergicznych [4].

Na początku lat 80. XX w. postrzeganie alergii pokarmowych było inne niż obecnie. W środowisku medycznym i w społeczeństwie zakorzenił się sceptycyzm dotyczący tego zjawiska. Testy skórne i pomiar IgE w surowicy (obecnie rutynowo stosowane w diagnostyce alergii pokarmowych) były uważane za niewiarygodne narzędzia diagnostyczne [1].

Wydaje się, że obecnie analogiczną sytuację obserwujemy w postrzeganiu roli swoistych pokarmowo IgG (sIgG) i ich związku z opóźnionymi alergiami pokarmowymi. Od wielu lat wzrasta liczba badań wskazujących na przydatność kliniczną pomiaru sIgG w łagodzeniu objawów wielu chorób [5, 6, 7]. Rośnie również świadomość społeczna dotycząca potrzeby wykonywania takiej diagnostyki, co odzwierciedla aktualna sytuacja na rynku diagnostycznym.

Rodzaje przeciwciał i ich znaczenie

Obecnie mamy bogatą ofertę badań w kierunku sIgG oraz innych przeciwciał.

Dlatego pojawia się pytanie, którą diagnostykę wybrać, a w wielu przypadkach – jaki rodzaj przeciwciał badać. Głównym przeciwciałem występującym w surowicy jest IgG, jednak należy mieć świadomość, iż IgG nie jest przeciwciałem homogennym. IgG ze względu na cechy biologiczne zostało podzielone na cztery izotypy: IgG1, IgG2, IgG3, tzw. izotypy prozapalne, oraz IgG4, nazywane przeciwciałem przeciwzapalnym [8]. Tak przeciwstawne właściwości poszczególnych izotypów IgG wynikają m.in. z odmiennej struktury molekularnej, zdolności do aktywowania komórek żernych oraz układu dopełniacza [8].

Układ dopełniacza to zespół kilkudziesięciu białek, które odgrywają istotną rolę w procesach odpornościowych, np. poprzez udział w usuwaniu kompleksów immunologicznych antygen – przeciwciało i inicjowaniu stanu zapalnego [9]. Te różnice powodują, że izotypy IgG1, IgG2, IgG3 są przeciwciałami uruchamiającymi kaskadę stanu zapalnego, a IgG4 ją hamują.

Przeciwciała IgG4 a alergie pokarmowe

Patomechanizm alergii IgG-zależnych polega na inicjowaniu stanu zapalnego [10], powodując objawy, co dyskwalifikuje IgG4 jako wskaźnik alergii na pokarmy. Ponadto unikatowa właściwość IgG4 wynikająca z asymetryczności i zdolności łączenia się z epitopami na powierzchni dwóch różnych antygenów powodują, że tracą one zdolność do tworzenia kompleksów immunologicznych, a tym samym inicjowania stanu zapalnego [11], co dodatkowo wzmacnia właściwości przeciwzapalne IgG4.

Związek sIgG4 z alergiami opisano po raz pierwszy w latach 80., gdzie wykazano, że powoduje ono uwalnianie histaminy przez bazofile [12], co mogło być przyczyną objawów alergiopodobnych. Jednak późniejsze badania obaliły tę tezę [13], wykazując wręcz hamujący wpływ IgG4 na uwalanie histaminy z komórek [14]. I choć udokumentowano związek sIgG4 z niektórymi jednostkami chorobowymi [15, 16], to zbyt mała liczba badań skłoniła Europejską Akademię Immunologii i Alergologii Klinicznej (EAACI) do nierekomendowania sIgG4 jako narzędzia do oceny niepożądanych reakcji na pokarmy [17].

Znaczenie oznaczania sIgG1–4

Należy również podkreślić, że znakomita większość badań klinicznych z kontrolowanymi warunkami badania klinicznego jest związana z wynikiem badania sIgG1-4 [5–7], a nie tylko IgG4.

W rzeczywistości odpowiednio dostosowanie testy oceniające sIgG wykrywają tylko izotypy „prozapalne” sIgG1-3, a nie sIgG4, ponieważ stanowią one zaledwie 3% całej puli sIgG w surowicy [9]. Niedawno opublikowane badania wykazały wręcz, że eliminacja pokarmów na podstawie wyniku sIgG4 jest niebezpieczna i może prowadzić do utraty tolerancji immunologicznej, co jest zjawiskiem wysoce niepożądanym [14, 18]. Wykazano, że sIgG4 hamuje reakcje alergii IgE-zależnej i może być wskaźnikiem skuteczności immunoterapii alergenowej (odczulania) [19].

Od wielu lat wzrasta liczba badań wskazujących na przydatność kliniczną pomiaru sIgG w łagodzeniu objawów wielu chorób.

Udowodniono także, że wysoki poziom sIgG4 u noworodków koreluje z tolerancją na pokarmy [20]. W literaturze pojawiają się również nieliczne doniesienia dotyczące oceny stężenia specyficznych pokarmowo IgA (sIgA) w powstawaniu alergii na pokarmy [21, 22]. Jednakże aktualnie nie istnieją żadne badania kliniczne z kontrolowanymi warunkami, które oceniałyby skuteczność diety eliminacyjnej na podstawie wyników badań sIgA. IgA jest przeciwciałem, które dominuje na powierzchni błon śluzowych, a jego wydzielanie dobowe przez błony śluzowe może wynosić nawet kilka gramów.

Przeciwciała IgA i ich rola

Dla porównania jego stężenie w surowicy wynosi zaledwie 1,4–4,0 mg/ml, gdzie stężenie IgG to 8–16 mg/ml [9]. Badanie jego stężenia w surowicy może więc nie do końca odzwierciedlać stan faktyczny, tym bardziej że korelacja pomiędzy stężeniem IgA w surowicy a powierzchnią błon śluzowych nie jest wysoka [23]. Bardziej zasadne wydaje się badanie sIgA w wydzielinach, np. w kale.

Tak wysokie stężenie na powierzchni błon śluzowych wynika z funkcji, jakie pełni IgA, opłaszczając antygeny, np. w świetle jelit zapobiegają ich wnikaniu do wnętrza organizmu. Podobnie jak sIgG4 wysoki poziom sIgA odzwierciedla raczej dobrą tolerancję na spożywane pokarmy i jest uważane za przeciwciało odgrywające ochronną rolę w alergiach [24]. Potwierdzają to badania, ich stężenie rośnie po odczulaniu (podobnie jak IgG4) i koreluje ze stopniem klinicznej ochrony przeciw alergenom [25].

Podsumowanie i wybór odpowiedniej diagnostyki

Inną wspólną cechą IgG4 i IgA, która powoduje, że nie są to odpowiednie przeciwciała do oceny alergii, jest znikoma zdolność do aktywowania układu dopełniacza i tym samym inicjowania stanu zapalnego. Zdolność taką posiadają „prozapalne” IgG1-3, które są silnym promotorem stanu zapalnego. Dlatego kompleksy immunologiczne złożone z antygenów pokarmowych i sIgG1-3 mogą indukować stan zapalny, w przeciwieństwie do kompleksów złożonych z sIgA [9].

Ponadto w sytuacji kiedy pacjent nie spożywa regularnie pokarmów, które wywołują hipotetyczną alergię IgA-zależną, mogą one być niewykrywalne po kilku dniach lub tygodniach od spożycia, dając wynik fałszywie negatywny, gdyż IgA charakteryzują się krótkim okresem półtrwania, który wynosi zaledwie pięć dni [9]. W świetle powyższych faktów obecnie najbardziej uzasadnione wydaje się oznaczanie w surowicy sIgG w izotypach 1–4 z odpowiednio dostosowanym punktem odcięcia (ang. cut off), który pozwala na wykrycie jedynie sIgG w izotypach „prozapalnych”, a nie izotypu „przeciwzapalnego” sIgG4. Przy wyborze diagnostyki powinniśmy się przede wszystkim kierować jakością oferowanych badań.

Badania powinny być wykonywane w laboratoriach medycznych zarejestrowanych w bazie KIDL i posiadać aktualną walidację międzylaboratoryjną na sIgG.

Podstawą wyboru klasy/izotypu przeciwciał powinny być badania kliniczne z kontrolowanymi warunkami badania klinicznego w wysoko punktowanych czasopismach. Istotny jest również wybór firm, które posiadają duże doświadczenie na rynku i oferują testy renomowanych producentów.

Autor: mgr Karolina Karabin – konsultant naukowy Cambridge Diagnostics, absolwentka studiów magisterskich SGGW w Warszawie na kierunku biologia, diagnosta laboratoryjny, doktorantka IV roku Międzynarodowego Studium Medycyny Molekularnej przy Warszawskim Uniwersytecie Medycznym.

Bibliografia

1. Sampson H.A. Food allergy: Past, present and future. Allergol Int. 2016 Oct; 65(4): 363–369.
2. Prausnitz C., Kustner H. Studies on supersensitivity. Centrabl Bakteriol 1921; 86: 160e9.
3. Johansson S.G., Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology nr 13, s. 381–394, 1967.
4. Johansson S.G. et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy. 2001; 56(9): 813–24.
5. Atkinson W. et al. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut 2004; 53(10): 1459–1464.
6. Bentz S. et al. Clinical relevance of IgG antibodies against food antigen in Crohn’s Disease – A double blind cross over diet intervention study. Digestion 2010; 81: 252–264.
7. Alpay K. et al. Diet restriction in migraine, based on IgG against foods: a clinical double-blind, randomised, cross-over trial. Cephalgia 2010; 30(7): 829–37.
8. Collins A.M., Jackson K.J. A Temporal Model of Human IgE and IgG Antibody Function. Front Immunol. 2013 Aug 9; 4: 235.
9. Paul W.E. Fundamental immunology. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkin 2008, 6th edition.
10. Wilders-Truschnig M. et al. IgG antibodies against food antigens are correlated with inflammation and intima media thickness in obese juveniles. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008 Apr; 116(4): 241–5.
11. Aalberse R.C. et al. Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy 2009; 39: 469–477.
12. Fagan D.L. et al. Monoclonal antibodies to immunoglobulin G4 induce histamine release from human basophils in vitro. J Allergy Clin Immunol. 1982 Nov; 70(5): 399–404.
13. Lichtenstein L.M. et al. Anti-human IgG causes basophil histamine release by acting on IgG-IgE complexes bound to IgE receptors. J Immunol. 1992 Jun 15; 148(12): 3929–36.
14. Santos A.F. et al. IgG4 inhibits peanut-induced basophil and mast cell activation in peanut-tolerant children sensitized to peanut major allergens. J Allergy Clin Immunol 2015 May; 135(5): 1249–1256.
15. Rajendran N., Kumar D. Food-specific IgG4-guided exclusion diets improve symptoms in Crohn’s disease: a pilot study. Colorectal Dis. 2011 Sep; 13(9): 1009–13.
16. Zar S. Food-specific IgG4 antibody-guided exclusion diet improves symptoms and rectal compliance in irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol. 2005 Jul; 40(7): 800–7.
17. Stapel S.O. et al. Testing for IgG4 against foods in not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy. 2008; 63: 793–796.
18. Du Toit G. et al. Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J Med 2015; 372: 803–13.
19. Nouri-Aria K.T. et al. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J Immunol 2004; 172: 3252–3259.
20. Tomicić S. et al. High levels of IgG4 antibodies to foods during infancy are associated with tolerance to corresponding foods later in life. Pediatr Allergy Immunol. 2009 Feb; 20(1): 35–41, 11.
21. Hon K.L. Specific IgG and IgA of common foods in Chinese children with eczema: friend or foe. J Dermatolog Treat. 2014 Dec; 25(6): 462–6.
22. Kukkonen A.K. Ovalbumin-specific immunoglobulins A and G levels at age 2 years are associated with the occurrence of atopic disorders. Clin Exp Allergy. 2011 Oct; 41(10): 1414–23. Frehn L. Distinct patterns of IgG and IgA against food and microbial antigens in serum and feces of patients with inflammatory bowel diseases. PLoS One. 2014; 12; 9(9): e106750.
23. Berin M.C. Mucosal antibodies in the regulation of tolerance and allergy to foods. Semin Immunopathol. 2012 Sep; 34(5): 633–42.
24. Kulis M. Increased peanut-specific IgA levels in saliva correlate with food challenge outcomes after peanut sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2012.
25. Janzi M. et al. Selective IgA deficiency in early life: association to infections and allergic diseases during childhood. Clin Immunol. 2009; 133(1): 78–85.