Stan zapalny jelita a GABA
Receptory GABA odkryto na powierzchni błony śluzowej przewodu pokarmowego, gdzie mają znaczący wpływ na regulację wydzielania kwasu żołądkowego, opróżnianie żołądka, transport płynów i elektrolitów w jelicie oraz ich perystaltykę [26,27]. W ostatnich latach funkcje GABA w obrębie przewodu pokarmowego zaczęto łączyć również z potencjalnym działaniem na układ odpornościowy. Wykazano, że agoniści GABA zmniejszają produkcję cytokin (TNF, Il-6, IL-12) oraz hamują proliferację limfocytów T, co może wskazywać na potencjalne przeciwzapalne działanie GABA [28,29]. GABA jest jedną z substancji zaangażowanych w regulację aktywności komórek odpornościowych, ponieważ receptory GABA znaleziono na komórkach dendrytycznych, makrofagach i limfocytach T, z których wszystkie posiadają zdolność do produkcji GABA [30]. Chociaż niewiele badań dotyczyło możliwego działania GABA na zapalenie przewodu pokarmowego, to badanie przeprowadzone w 2011 roku wykazało, że podanie agonisty receptorów GABA szczurom poprawia obraz makro- i mikroskopowy przewodu pokarmowego w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit (IBD). Taki efekt – jak sugerują autorzy – może świadczyć o tym, że GABA jest składnikiem wpływającym zarówno na zapalenie ogólnoustrojowe, jak i jelitowe poprzez tzw. immunologiczny układ GABAergiczny. Niestety nie zbadano tego mechanizmu i konieczne są dalsze badania w celu określenia roli GABA w IBD [31].
Mikrobiota jelitowa a GABA
Badania nad wpływem GABA na stan zapalny w jelicie mogą w przyszłości wykazać współdziałanie między mikrobiotą jelitową, układem odpornościowym i jelitowym układem nerwowym. Ponieważ zachwianie równowagi w obrębie mikrobioty jelitowej jest jednym z najczęściej wskazywanych zjawisk współtowarzyszących wspomnianym chorobom. Warto zauważyć, że mikroorganizmy jelitowe posiadają zdolność syntezy niektórych neuroprzekaźników. Ostatnie badania dostarczają również dowodów na wpływ mikrobioty jelitowej na stężenie GABA w jelitowym układzie nerwowym. Wykazano, że bakterie z rodzajów Lactobacillus i Bifidobacterium skutecznie zwiększały stężenie GABA, a spośród badanych gatunków najskuteczniejsze były Lactobacillus brevis i Bifidobacterium dentium [32,33,34].
Bariera krew-mózg a GABA
Czy suplementacja probiotyków i samego GABA będzie skuteczna również u ludzi? Na to pytanie wciąż nie ma jednoznacznej odpowiedzi. Istnieje szereg badań, w których nie udało się wykazać, że GABA przekracza barierę krew mózg, co oznacza, że ten aminokwas musi być syntetyzowany w mózgu [35,36,37,38]. Istnieją również badania na modelach zwierzęcych, które wykazały zdolność GABA do przekraczania bariery krew mózg [39,40,41,42], ale w tej chwili nie można ostatecznie wywnioskować w jakim stopniu bariera krew-mózg jest przepuszczalna dla GABA u człowieka. Niejednoznaczne są również wyniki badań na grupach badanych chorujących na epilepsję i może to wynikać, z faktu że ilość GABA, która przekracza barierę krew-mózg, jest zbyt niska, aby mieć znaczenie kliniczne [43,44,45]. Co ciekawe, w jednym z badań na szczurach stwierdzono, że sama suplementacja GABA zwiększa poziom tego aminokwasu w mózgu o 33%, ale gdy GABA był podawany razem z L-argininą, stężenie GABA w mózgu wzrosło aż o 383% [42]. Autorzy sugerują, że tak duży wzrost GABA może wynikać, ze zwiększenia stężenia tlenku azotu w efekcie podania L-argininy, co może wpłynąć na przepuszczalność bariery krew-mózg. Dodatkowo L-arginina jest jednym z aminokwasów towarzyszących syntezie GABA z glutaminianu, zatem może dodatkowo wspomagać szlak jego syntezy [46]. Sugeruje się również, że działanie suplementów takich jak probiotyki czy GABA na funkcje mózgu może pośrednio wynikać z ich wpływu na jelitowy układ nerwowy [47].
Źródła GABA w żywności
Jak wspomniano wcześniej GABA jest aminokwasem wszechobecnym w świecie zwierząt, jak również roślin, dlatego wiele produktów spożywczych naturalnie zawiera GABA. Do źródeł roślinnych GABA należą: warzywa krzyżowe, pomidory, szpinak, ziemniaki, bataty, grzyby, kasztany jadalne, warzywa strączkowe: soja, fasola i groch; zboża: gryka, owies, pszenica, jęczmień i ryż oraz zioła jak m.in. męczennica, waleriana, dziurawiec [48]. Przeprowadzono różne badania mające na celu określenie tych najlepszych źródeł GABA i okazało się, że należą do nich skiełkowane pełnoziarniste ziarna jak jęczmień, żyto i ryż, czy fermentowane rośliny strączkowe jak soja, fasola mung, czarna fasola oraz sezam [49,50]. Wysoką zawartość GABA w niełuskanym ryżu czy otrębach pszenicy autorzy badań tłumaczą, obecnością minerałów pochodzących z łuski, wpływającą na efektywniejszą syntezę GABA [51,52]. Warunki kiełkowania czy sposób gotowania są zależne od rodzaju ziarna, ale wskazuje się, że kiełkowanie w temperaturze 30°C – 40°C było optymalne do zwiększenia aktywności GAD i produkcji GABA, a gotowanie na parze powoduje mniejsze straty GABA w niektórych roślinach strączkowych [53,54,55]. Dodatkowo wykorzystanie mikroorganizmów wytwarzających GABA oferuje potencjał do opracowania naturalnej żywności zawierającej GABA jak fermentowane soja, [56,57], mleko [58,59], czy herbata [60]. Mimo, że nie ma jednoznacznego wniosku na temat wpływu GABA pochodzącego z żywności, to kilka badań wykazało korzyści zdrowotne w wyniku spożywania produktów będących jego źródłem. Stwierdzono, że wysokie spożycie sfermentowanych produktów będących źródłem GABA może działać neuroprotekcyjnie [61], łagodzić objawy zespołu przewlekłego zmęczenia [62] oraz łagodzić stres psychiczny i fizyczny, co może wspomagać leczenie depresji [63].
GABA jest aminokwasem o nietypowym, ale szerokim działaniu. Prawidłowe jego stężenie zarówno w ośrodkowym, jak i jelitowym układzie nerwowym jest niezbędne dla utrzymania funkcji organizmu takich jak prawidłowy odpoczynek, sen, metabolizm, czy trawienie. Dodatkowo wskazuje się jego rolę w regulacji stanu zapalnego, a jego niedobór może być wynikiem zachwiania równowagi mikrobioty jelitowej. Jest to składnik istotny dla wielu funkcji organizmu, który możemy dostarczać z produktami spożywczymi takimi jak pełnoziarniste zboża, rośliny strączkowe, czy produkty fermentowane. Jego poziom w organizmie możemy również zbadać pobierając tzw. suchą próbkę moczu, a na podstawie wyników zmodyfikować zalecenia żywieniowe. Nauka idąca w tym kierunku daje kolejną możliwość skuteczniejszego oddziaływania dietą i suplementacją na zdrowie naszych pacjentów.
Jeśli interesuj Cię zbadanie poziomu GABA – czytaj więcej o badaniu neuroprzekaźników
Pierwszą część artykułu przeczytasz tutaj
26. Krantis A.: GABA in the mam¬malian enteric nervous system. News Physiol. Sci., 2000; 15:284-290.
27. Aderinto-Adike A.O., Quigley E.M.: Gastrointestinal motility problems in critical care: a clinical perspective. J Dig Dis., 2014; 15(7):335-344.
28. Bhat R., Axtell R., Mitra A. et al.: Inhibitory role for GABA in autoimmune inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010; 107(6):2580-2585.
29. Duthey B., Hübner A., Diehl S. et al.: Anti-inflammatory effects of the GABA(B) receptor agonist baclofen in allergic contact dermatitis. Exp Dermatol, 2010; 19(7):661-666.
30. Jin Z., Mendu S.K., Birnir B.: GABA is an effective immunomodulatory molecule. Amino Acids, 2013; 45:87-94.
31. Dudley J.T., Sirota M., Shenoy M. et al.: Computational repositioning of the anti-convulsant topiramate for inflammatory bowel disease. Sci Transl Med, 2011; 3(96):96ra76
32. Simrén M., Barbara G., Flint H.J. et al.: Rome Foundation Committee. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut, 2013; 62:159-176.
33. Kostic A.D., Xavier R.J., Gevers D.: The microbiome in inflammatorybowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology ,2014; 146(6):1489-1499.
34. Barrett E., Ross R.P., O’Toole P.W. et al.: Gamma-aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J Appl Microbiol. 2012; 113:411-417.
35. Van Gelder N.M., Elliott K.A.C.: Disposition of γ-aminobutyric acid administered to mammals. J. Neurochem.,1958; 3:139–143.
36. Roberts E., Kuriyama K.: Biochemical-physiological correlations in studies of the γ-aminobutyric acid system. Brain Res., 1968; 8:1-35.
37. Kuriyama K., Sze P.Y.: Blood–brain barrier to h3-γ-aminobutyric acid in normal and amino oxyacetic acid-treated animals. Neuropharmacology, 1971; 10(1):103-108.
38. Knudsen G.M., Poulsen H.E., Paulson O.B.: Blood–brain barrier permeability in galactosamine-induced hepatic encephalopathy. J. Hepatol. 1988; 6:187-192.
39. Löscher W.: Effect of inhibitors of GABA aminotransferase on the metabolism of GABA in brain tissue and synaptosomal fractions. J. Neurochem. 1981; 36:1521-1527.
40. Löscher W., Frey H.H.: Transport of GABA at the blood-CSF interface. J. Neurochem., 1982; 38:1072-1079.
41. Al-Sarraf H.: Transport of 14C-γ-aminobutyric acid into brain, cerebrospinal fluid and choroid plexus in neonatal and adult rats. Dev. Brain Res., 2002; 139:121-129.
42. Shyamaladevi N., Jayakumar A.R., Sujatha R. et al.: Evidence that nitric oxide production increases γ-amino butyric acid permeability of blood–brain barrier. Brain Res. Bull., 2002; 57:231-236.
43. Wood J.H., Hare T.A., Glaeser B.S. et al.: Low cerebrospinal fluid γ-aminobutyric acid content in seizure patients. Neurology, 1979; 29:1203-1208.
44. Gale K.: GABA in epilepsy: the pharmacologic basis. Epilepsia, 1989; 30:s1–s11.
45. Petroff O.A.C., Rothman D.L., Behar K.L., Mattson R.H.: Initial observations on effect of vigabatrin on in vivo 1H spectroscopic measurements of γ-aminobutyric acid, glutamate, and glutamine in human brain. Epilepsia, 1995; 36:457-464.
46. Shukla A., Dikshit M., Srimal R.C.: Nitric oxide-dependent blood–brain barrier permeability alteration in the rat brain. Experientia, 1996; 52:136-140.
47. Boonstra E., de Kleijn R., Colzato L.S. et al.: Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior. Front Psychol., 2015; 6(6):1520.
48. Briguglio M., Dell’Osso B., Panzica G. et al.: Dietary Neurotransmitters: A Narrative Review on Current Knowledge; Nutrients, 2018, 10:591.
49. Donkor O., Stojanovska L., Ginn P., Ashton J., Vasiljevic T.: Germinated grains -sources of bioactive compounds. Food Chemistry, 2012; 135(3):950-959.
50. Tiansawang K., Luangpituksa P., Varanyanond W., Hansawasdi C.: Gammaaminobutyric acid (γ-aminobutyric acid) production, antioxidant activity in some germinated dietary seeds and the effect of cooking on their GABA content. Food Science and Technology, Campinas, 2016; 36(2):313-321.
51. Chungcharoen T., Prachayawarakorn S., Tungtrakul P., Soponronnarit S.: Effects of germination process and drying temperature on gamma-aminobutyric acid (GABA) and starch digestibility of germinated brown rice. Drying Technology, 2014; 32(6):742-753.
52. Nogata Y., Nagamine T.: Production of free amino acids and γ-aminobutyric acid by autolysis reactions from wheat bran. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2009; 57(4):1331-1336.
53. Xu J., Hu Q.: Changes in γ-aminobutyric acid content and related enzyme activities in Jindou 25 soybean (Glycine max L.) seeds during germination. LWT – Food Science and Technology, 2014; 55(1):341-346.
54. Tiansawang K., Luangpituksa P., Varanyanond W., Hansawasdi C.: Gammaaminobutyric acid (Gamma-aminobutyric acid) production of mung bean (Phaseolus aureus) during germination and the cooking effect. Suranaree J. Sci. Technol. 2014; 21(4):307-313.
55. Tiansawang K., Luangpituksa P., Varanyanond W., Hansawasdi C.: Gammaaminobutyric acid (γ-aminobutyric acid) production, antioxidant activity in some germinated dietary seeds and the effect of cooking on their GABA content. Food Science and Technology, Campinas, 2016; 36(2):313-321.
56. Aoki H., Furuya Y., Endo Y., Fujimoto K.: Effect of γ-aminobutyric acid-enriched tempeh-like fermented soybean (GABA-tempeh) on the blood pressure of spontaneously hypertensive rats. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2003; 67(8):1806-1808.
57. Aoki H., Uda I., Tagami K. et al.: The production of a new tempeh-like fermented soybean containing a high level of γ-aminobutyric acid by anaerobic incubation with Rhizopus. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2003; 67(5):1018-1023.
58. Nejati F., Rizzello C.G., Di Cagno R. et al.: Manufacture of a functional fermented milk enriched of Angiotensin-I Converting Enzyme (ACE)-inhibitory peptides and γ-amino butyric acid (GABA). LWT – Food Science and Technology, 2013; 51(1):183-189.
59. Wu Q., Shah N.P.: High γ-aminobutyric acid production from lactic acid bacteria: emphasis on Lactobacillus brevis as a functional dairy starter. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2016; 57:3661-3672.
60. Jeng K.C., Chen C.S., Fang Y.P. et al.: Effect of microbial fermentation on content of statin, GABA, and polyphenols in Pu-erh tea. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2007; 55(21):8787-8792.
61. Li W., Wei M., Wu J. et al.: Novel fermented chickpea milk with enhanced level of γ-aminobutyric acid and neuroprotective effect on PC12 cells. 2016; Peer J4:e2292.
62. Kanehira T., Nakamura Y., Nakamura K. et al.: Relieving occupational fatigue by consumption of a beverage containing gamma-amino butyric acid. Journal of Nutritional Science and Vitaminology (Tokyo), 2011; 57(1):9-15.
63. Ko C., Lin H., Tsai G.: Gamma-aminobutyric acid production in black soybean milk by Lactobacillus brevis FPA 3709 and the antidepressant effect of the fermented product on a forced swimming rat model. Process Biochemistry, 2013; 48(4):559-568.